基因毒性雜質或者潛在基因毒性雜質，可能嚴重威脅人類健康，需要嚴格控制藥物中這類雜質的限度。由于基因毒性雜質檢測在靈敏度、選擇性、待測物穩定性、基質復雜性等方面呈現特殊要求，因此在分析方法的開發和選擇上具有與其他藥物雜質檢測不同的特點。匯智泰康在藥品含量分析、雜質分析和、穩定性研究以及藥品標準建立和質量控制等方面積累了豐富的經驗。

什么是基因毒性雜質？

根據《中國藥典》的相關文件定義，遺傳毒性(genotoxcity)是指遺傳物質中任何有害變化引起的毒性，而不考慮誘發該變化的機制，又稱為基因毒性。遺傳毒性雜質(genotoxic impurities，GTIs)是指能引起遺傳毒性的雜質，包括致突變性雜質和其他類型的無致突變性雜質。其主要來源于原料藥或制劑的生產過程，如起始原料、反應物、催化劑、試劑、溶劑、中間體、副產物、降解產物等。致突變性雜質(mutagenic impurities)指在較低水平時也有可能直接引起DNA損傷，導致DNA突變，從而可能引發癌癥的遺傳毒性雜質。

而潛在基因毒性雜質（Potential Genotoxic Impurities，PGIs）是指其結構中含有與基因毒性雜質反應活性相似的化學結構，即警示結構（Structural alerts, SAs），通常也作為基因毒性雜質來評估。

基因毒性雜質從何而來？

基因毒性雜質是從化學試劑、化學合成與反應作用而來的，涉及到合成工藝流程的方方面面以及隨后的藥品的穩定性和可能的降解，是一個極其復雜的過程問題。

如何對這類雜質進行危害評估的呢？

致突變性雜質的危害評估方法主要是通過數據庫、文獻檢索，(定量)構效關系［(Quantitative)Structure-Activity Relationships，(Q)SAR］評估以及遺傳毒性試驗等評估方法將雜質分類，參考國際相關分類方法，根據致突變和致癌風險危害程度可將雜質分為以下5類。

1類雜質 指已知有致突變性的致癌物質。

2類雜質 指致癌性未知的已知致突變性物質。

3類雜質 指含有警示結構，與原料藥結構無關，無致突變性數據的物質。

4類雜質 指含有警示結構，與原料藥或與原料藥相關的物質具有相同的警示結構的物質，且原料藥或與原料藥相關的物質經測試為無致突變性的物質。

5類雜質 指無警示結構，或有充分的數據證明警示結構無致突變性或致癌性的物質。

1.數據庫、文獻檢索評估方法

已有資料顯示雜質是有致突變性的致癌物質，則將其歸為1類；已有資料顯示雜質是有致突變性，即細菌回復突變試驗呈陽性，或有其他與DNA反應性相關的基因突變的陽性致突變性數據(例如，體內基因突變研究顯示陽性)，但無嚙齒動物致癌性數據的物質，則將其歸為2類；已有資料顯示無致突變性或致癌性潛在風險的物質，則將其歸為5類。

2.(定量)構效關系[(Q)SAR]評估方法

(Q)SAR評估方法是根據化合物現有資料、化學結構和對細菌回復突變試驗的預測對化合物進行分類。根據現有資料可將化合物歸為1類或2類；如果雜質含有與原料藥結構無關的警示結構，但無致突變性數據，則可歸為3類；如果雜質含有與原料藥或與原料藥相關的物質相同的警示結構(例如，工藝中間體)，且該原料藥或與原料藥相關的物質經測試為無致突變性，則可歸為4類；如果雜質含有警示結構，但有充分的數據認為該警示結構無致突變性或致癌性，或者雜質不含有警示結構，則可歸為5類。

應用(Q)SAR方法進行計算機模擬，預測細菌回復突變試驗的結果時，應采用兩個互補的(Q)SAR預測方法。一個方法基于專家規則，另一個方法基于統計學。如果兩個互補的(Q)SAR方法預測結果均沒有警示結構，則可以認為該雜質沒有致突變性，不建議做進一步的檢測。此方法應釆用經驗證并獲得*的軟件，如有必要，預測結果可由專家評估。

3.遺傳毒性試驗評估方法

對于應用(Q)SAR方法評估歸為3類的雜質，可以進一步開展細菌回復突變試驗。如果試驗結果為陽性，則該雜質歸為2類；如果試驗結果為陰性，則該雜質歸為5類。對于長期給藥時雜質日攝入量超出1mg時，按照本指導原則評價為陰性的雜質，仍應考慮對雜質進行潛在的遺傳毒性評估。

對于致突變性(如細菌回復突變試驗)結果為陽性的雜質，如果無法控制在可接受的攝入量，可以根據其作用機制和預期的靶器官(組織)分布，選擇合適的體內遺傳毒性試驗，以明確其體內致突變風險，指導對其設定特定的限度。

附：遺傳毒性雜質警示結構：

依托配備齊全的分析檢測技術平臺，匯智泰康在藥品含量分析、雜質分析和穩定性研究方面積累了非常豐富的藥品標準建立和質量控制方面的經驗。匯智泰康承諾為客戶所執行的委托研究工作*遵照國際協調組織(ICH)的指導要求、《中國藥典》的標準要求和國內外醫藥監管機構的GLP/cGMP管理要求來執行。為客戶提供藥物研發分析檢測的一站式服務。

1.已知基因毒性雜質分析的LC-MS/MS，GC-MS/MS以及ICP-MS方法開發與驗證；

2.基于LC-TOF-MS檢測技術對未知雜質進行結構分析判斷和解析；

3.應用(Q)SAR方法進行計算機模擬，對基因毒性進行預測；

4.利用細菌回復突變試驗（Ames試驗）對基因毒性進行評估、根據《中國藥典》的規則計算藥物中基因毒性雜質的限度，進行雜質危害評估并提供科學的控制策略。

LC-MS/MS

GC-MS/MS

ICP-MS